Nei suoi anni giovanili Francesco fu affetto da una lunga malattia (FF 323 e 1030), che spesso viene spiegata come conseguenza della sua prigionia di un anno nelle terribili carceri di Perugia. In realtà non conosciamo la diagnosi di questa infermità. Sappiamo però che lo debilitò profondamente, costringendolo in casa molto a lungo.

Eppure proprio questa malattia, a giudizio del suo agiografo, Tommaso da Celano, costituì una tappa fondamentale del rinnovamento spirituale del giovane Francesco. Essa infatti lo aiutò a spogliarsi del proprio ego ambizioso e vanitoso e lo spinse a spalancare lo sguardo ed il cuore sulle meraviglie con cui il Signore gli manifestava se stesso nelle creature più semplici e piccole.